近日，我校臨床藥學(xué)院王立輝教授課題組在知名學(xué)術(shù)期刊Cancer Research（影響因子IF=12.5）上在線發(fā)表了一篇題為“Loss of CDKN2A Enhances the Efficacy of Immunotherapy in EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer”的研究論文。

近年來，以PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫腫瘤治療方案，為肺癌治療領(lǐng)域帶來了革命性的變化，為眾多肺癌患者燃起了新的希望。然而，對(duì)于EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者而言，ICIs療效存在不確定性。

課題組的此項(xiàng)研究取得了新進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的肺癌患者群體中，存在對(duì)免疫治療敏感、能夠從中獲益的亞群，其中EGFR突變且伴隨CDKN2A基因缺失突變的肺癌腫瘤，對(duì)PD-1抑制劑治療表現(xiàn)出較高的敏感性。深入研究發(fā)現(xiàn)，CDKN2A缺失通過減少轉(zhuǎn)錄因子c-MYC的泛素化降解，促進(jìn)了PD-L2表達(dá)；EGFR突變激活了MAPK通路，進(jìn)一步協(xié)同增強(qiáng)了c-MYC-PD-L2軸的活性，重塑了免疫微環(huán)境。阻斷PD-L2能夠激活CD8⁺T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。而當(dāng)阻斷PD-L2時(shí)，能夠激活EGFR/CDKN2A共突變肺癌中CD8⁺T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，顯著抑制EGFR/CDKN2A共突變腫瘤的生長(zhǎng)。更為關(guān)鍵的是，課題組發(fā)現(xiàn)的一種源自天然產(chǎn)物的PD-L2小分子抑制劑——十一烯酸鋅，可改善EGFR/CDKN2A共突變腫瘤的腫瘤免疫微環(huán)境，并敏化EGFR酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤作用。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了EGFR/CDKN2A共突變肺癌可能是NSCLC中免疫治療獲益的一個(gè)獨(dú)特亞群，且提出了一種用于治療EGFR/CDKN2A共突變NSCLC潛在的聯(lián)合治療策略，旨為EGFR突變的NSCLC精準(zhǔn)治療提供新靶點(diǎn)和新思路。

我校藥理學(xué)博士后王思?jí)魹樵撜撐牡牡谝蛔髡?，臨床藥學(xué)院王立輝教授和吳春福教授為共同通訊作者，沈陽(yáng)藥科大學(xué)作為第一通訊單位。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82373157）的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1817